Четвертый нижегородский митрополит Исаия делается известным с 1697 года, когда был уже архимандритом Московского Новоспасского монастыря, куда поступил на место Трифилия. Где он прежде был архимандритом, неизвестно; однако, по описям, у него было две архимандричьих грамоты. Новоспасским архимандритом Исаия пробыл около двух лет. После этого избран в митрополита Нижегородского, на место Трифилия. Перевод митрополита Трифилия на митрополию Сарскую и Подонскую из Нижегородской произошел по настоянию царя: Патриарх Адриан же несколько месяцев не давал согласия, пытаясь отстоять свои доводы. Однако наступило время, когда вмешательство государства в дела Церкви резко усилилось, и Патриарх был вынужден найти замену на Нижегородскую митрополичью кафедру — перевод состоялся. Хиротония Исаии произошла 23 июля 1699 года, о чем свидетельствует данная митрополиту Исаие настольная грамота, хранившаяся впоследствии в ризнице Нижегородского Спасо-Преображенского кафедрального собора. В грамоте, по случаю переведения из Нижнего Новгорода митрополита Трифилия, об избрании Исаии пишется: «Сущая тамо (в Нижегородской епархии) Церковь остася вдовственна, неимеюща свойственнаго пастыря, и люд пасущий тамо руководительства никоего же получает. Суждше правильно и законно, в дело служения сего избравше благочестиваго мужа, всемилостиваго Спаса Новаго монастыря Архимандрита Исаию».
И далее: «И яко есть на сие служение Господнем Богом зван и избран, от нашея же мерности на величайший степень архиерейства рукоположен, и тамо послан боголюбезнейший митрополит Исаия, дадеся ему граммата во утверждении, печатию нашею печатствования, яже и письменем десницы нашея предписася…»
Нижегородской епархией Исаия управлял около восьми лет. От времени его правления осталась в Нижнем Новгороде Георгиевская церковь, построенная на средства купцов Пушниковых и в 1702 году освященная митрополитом Исаией, как свидетельствовал хранившийся в ней (до разорения храма в XX столетии — Прим. Ред.) святой антиминс. К одному году с Георгиевской церковью относится и построение церквей в монастырях Святого Духа и Живоносного Источника. Из них в первом, находившемся в Нижегородском кремле с 1580 года, построена каменная церковь вместо деревянной; а во втором церковь построена вновь, вместе с самой обителью. Именно обитель Живоносного Источника, от которой осталась затем одна лишь приходская церковь, основана и устроена была в 1702 году митрополитом Исаией, под кремлем, куда был сход из архиерейского дома. В этой обители, как при ее освящении, так и после, митрополит получал исцеление от болезни глаз. Устроенный в монастырской церкви источник подавал исцеление не одному Исаие, но и многим другим лицам. Об этих чудесных случаях составлено было митрополитом описание, которое хранилось в действующей Живоносновской церкви вместе со словом, писанным, по всей вероятности, самим же митрополитом.
Вместе с построением церквей Исаия заботился и об украшении их приличной утварью. От времени его правления осталась в Спасо-Преображенском кафедральном соборе вышитая по атласу плащаница, употреблявшаяся при богослужении на Страстной неделе. Неизвестно, кем и где вышивалась плащаница разноцветными шелками, с большим искусством: очевидно, что устроена она была по указанию самого митрополита. Об этом свидетельствовала надпись на ней, вышитая вязью на одной стороне: «Лета 1702, при державе Великаго Государя и Великаго Князя Петра Алексеевича всея России Самодержца, построена сия святая плащаница по обещанию Архиерея Исаии Нижегородскаго в соборную церковь Преображения Господня».
Помимо плащаницы, самые лучшие митры и архиерейские облачения в Нижегородском кафедральном соборе были «зовомыя Исаевскими».
И все же в 1708 году Исаию отстраняют от управления епархией. Причины этого с точностью не выяснены. В то время начальником Патриаршего приказа был боярин Иван Алексеевич Мусин-Пушкин. Неизвестно, по какому поводу он вошел в неприязненные отношения с митрополитом Исаией, но по произведенному тогда следствию митрополита обличили в потворстве раскольникам, что являлось в те времена серьезнейшим поводом для навлечения гнева царя — Петра Великого.
По мнению исследователя М. С. Бугровой, настоящей причиной отстранения Исайи было его противостояние церковным реформам Петра I. Власть Монастырского приказа, восстановленного в 1701 году, была огромна; прежние владетели церковных имуществ — монастыри и архиереи — лишились не только права собирать доходы, но даже потеряли право высказывать свое мнение. Митрополит Исаия, бывший архимандрит богатейшего привилегированного Московского Новоспасского монастыря, приверженец партии старины, не мог смириться с новым положением дел. В 1707 году из Монастырского приказа был послан драгунский поручик Василий Тютчев для розыска Нижегородского митрополита Исайи и выяснения причин непоступления денег в казну из Нижегородской митрополии. Об этом пишет С. М. Соловьев (см.: История России с древнейших времен. СПб, 1880. Изд. III, кн. IV, т. XVI-XX. С. 17-18). Выслушав цель визита Тютчева, митрополит отвечал с криком: «Ты овца; вам ли, овцам, про нас, пастырей, разыскивать? Болярин Иван Алексеевич Мусин-Пушкин напал на церкви Божии, вотчины наши ведает, а теперь у нас и данныя, и венечные деньги отнимает, а если эти сборы у меня отнимут, то я в своей епархии все церкви затворю и архиерейство покину. Какое мое архиерейство, что мое у меня отнимают? Как хотят другие архиереи, а я за свое умру, а не отдам. А ты по наказу своему разыскивай правдою; и так вы пропадете, и как червей шведы вас выбивают, а все за наши слезы и за неправды, да и вперед, если не отстанете от неправд, шведы вас побьют».
Исаия был удален от управления Нижегородской епархией и послан 2 сентября 1708 года в Кириллов Белоезерский монастырь, где и скончался 24 ноября 1720.
Из книги «Святители земли Нижегородской». Авторы-составители: архимандрит Тихон (Затекин) и О. В. Дегтева. Нижний Новгород, 2003 год.